欧盟亚硝胺类杂质浅析

发布日期:2020-02-07

2018年6月,华海主动暴露缬沙坦类API中存在NDMA和NDEA类基因毒性(主要是致癌)杂质,EMA和FDA对所有产品即展开了调查,其他企业也收到了牵连,比如印度Mylan,Zhejiang Tianyu等产品中因为查出NDMA而相继被召回。今年9月EMA发布了关于对于亚硝胺类杂质需要进行风险评估的通知,同时,EDQM也紧随其后,于10月底发布了关于CEP持证人对于亚硝胺杂质评估的通知,先将该杂质相关信息汇总如下:


1. 亚硝胺杂质结构:


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2. 常见亚硝胺杂质:


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3. 常见含有该类杂质的API中亚硝胺杂质限度:


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另外,Pioglitazone和ranitidine中也在部分批次中有检测,总体而言,该类型杂质的限度现在规定的过于严格。


有兴趣的可以读下如下的文献:

Sulc M, Hodek P, Stiborova M (2010). The binding affinity of carcinogenic N-nitrosodimethylamine and N-nitrosomethylaniline to cytochromes P450 2B4, 2E1 and 3A6 does not dictate the rate of their enzymatic N-demethylation. Gen Physiol Biophys. 29: 175–185


4. 杂质评估行动汇总:


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5. 亚硝胺杂质来源:



总体而言,产生原因大致可以分为三种,比如亚硝酸基团和不同来源的仲、叔、季铵盐反应得到;或是交叉污染或是共线等导致发生反应;亦或储存过程中物料,或成品降解或者包材引发的杂质;详细原因如下:


1.1~1.2 使用物料:在本步骤或是不同反应工艺(如果物料或是杂质发生传递)中,比如使用亚硝酸钠或其他亚硝酸试剂,同时使用了仲、叔、季铵盐;或是在使用亚硝酸钠或其他亚硝酸试剂时,同时使用的溶剂,试剂或是催化剂可能降解生成仲、叔、季铵盐的。


1.3 API生产工艺中的试剂:受污染的试剂,溶剂或是催化剂;


1.4 物料回收:如回收来源于潜在交叉污染的第三方或是非特定设备;


1.5 起始物料或是中间体:供应商提供的物料可能由于工艺或是物料导致产生亚硝酸杂质;


1.6 共线生产的交叉污染:由于员工操作不当类错误,比如不充分的线分离;


1.7 降解:起始物料,中间体的在传递的亚硝酸钠或是其他亚硝酸试剂中降解。制剂在储存或是配方中也可能产生。


1.8 包材:当前EMA查到了一份由于包材导致的产生亚硝酸杂质的案例;EMA猜想可能是由于硝化纤维印版和油墨中的铵发生反应导致生成了亚硝酸铵,随后在制剂储存过程中转移到了制剂产品中。