独家解读 | NMPA 56号文(原料卷)

发布日期:2019-07-22

2019年7月16号,NMPA如期发布了《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告(2019年第56号)》(以下简称:56号文),一石激起千层浪,瞬间刷爆微信朋友圈。

虽然本月12日在青岛举办的“药品关联审评审批政策沟通交流会”上,国家药品监督管理局药品注册司的李江宁老师等已经就56号文进行了通气,但是当56号文真正落地的这一刻,对我国医药行业的冲击依旧是巨大的。作为一家资深的专业亚博娱乐官网入口公司,我们第一时间对56号文进行了粗浅的解读,希望能够对原辅包从业者有所启发。

鉴于56号文信息量较大,而公众号篇幅有限,因此我们将本次解读内容分批推送,今天为大家带来的是第一篇——原料药解读。


卷一:原料药


作者:北京亚博电竞官网亚博娱乐官网入口服务有限公司

李银博、常达、许鑫


为落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号),原食品药品监管总局发布了《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》(2017年第146号),现就进一步明确原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器(以下简称原辅包)与药品制剂关联审评审批和监管有关事宜公告如下:


(二十二)在中华人民共和国境内研制、生产、进口和使用的原料药、药用辅料、药包材适用于本公告要求。

【解读】从56号文首末两段可知,56号文是146号文的补充,146号文依然有效;56号文适用于国产和进口相关的原辅包,涵盖范围十分广泛。


实施时间:8月15日;优先级别:高


(二十三)本公告自2019年8月15日起实施。原发布的原辅包相关文件与本公告要求不一致的,以本公告为准。原食品药品监管总局发布的《关于发布药包材药用辅料申报资料要求(试行)的通告》(2016年第155号)同时废止。

【解读】56号文一改NMPA发布即实施的“老习惯”,改为次月15日起正式实施。其中缘由,笔者推测一是考虑到一部分药用辅料和药包材正在按照原155号文进行登记,直接实施冲击太大,不合常理,因此给予了一个月的缓冲期;其次,56号文的突然落地会导致数量庞杂的符合第(八)条的原辅包品种自动转入登记平台,药审中心也需要时间来进行识别、归档。 

56号文中还对药用辅料和药包材的申报资料要求进行了大幅更新,关于这部分内容的解读,我们将会在明天和后天的微信公众号中继续推送,大家敬请期待。


鼓励原辅包登记人自行登记


(一)原辅包的使用必须符合药用要求,主要是指原辅包的质量、安全及功能应该满足药品制剂的需要。原辅包与药品制剂关联审评审批由原辅包登记人在登记平台上登记,药品制剂注册申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联;因特殊原因无法在平台登记的原辅包,也可在药品制剂注册申请时,由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料。

【解读】相较146号文中的“药品制剂申请人仅供自用的原料药、药用辅料和药包材,或者专供特定药品上市许可持有人使用的原料药、药用辅料和药包材,可在药品制剂申请中同时提交原料药、药用辅料和药包材资料,不进行登记”,56号文继续鼓励原辅包登记政策,改用“因特殊原因无法在平台登记”这样的描述,以期发挥原辅包登记平台的市场作用和商业价值,为原辅包企业和制剂商搭建合作的桥梁。


对原辅包登记人资格进行大幅限制


(二)原辅包登记人负责维护登记平台的登记信息,并对登记资料的真实性和完整性负责。境内原辅包供应商作为原辅包登记人应当对所持有的产品自行登记。境外原辅包供应商可由常驻中国代表机构或委托中国代理机构进行登记,登记资料应当为中文,境外原辅包供应商和代理机构共同对登记资料的真实性和完整性负责。

【解读】境内方面,原辅包供应商对所持产品自行登记,明确原料药登记前需取得原料药生产范围的《药品生产许可证》。这与146号文中“有关企业或者单位可通过登记平台按本公告要求提交原辅包登记资料,获得原辅包登记号”相比,无疑大幅限制了原辅包所有权人的准入范围,一些单纯的商业公司将无法再成为原辅包登记人。这样可以明确原辅包各方所承担的责任,也利于职权部门更好的对原辅包进行监管。

境外原辅包登记路径没有变化,但是新增了代理机构要对对进口原辅包登记资料的真实性和完整性负责的规定。这无疑是一种挑战,如果代理机构在申报资料的流转、审核、(翻译)撰写、递交和后续维护过程中,因注册策略不当或人为失误,将会被原辅包供应商和相关监管部门追究双重责任。


药品质量主体责任


(三)药品制剂注册申请人申报药品注册申请时,需提供原辅包登记号和原辅包登记人的使用授权书。


(四)药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任,根据药品注册管理和上市后生产管理的有关要求,对原辅包供应商质量管理体系进行审计,保证符合药用要求。


(五)监管部门对原辅包登记人提交的技术资料负有保密责任,对登记平台的技术信息保密,登记平台只公开登记品种的登记状态标识(A或I)、登记号、品种名称、企业名称(代理机构名称)、企业生产地址、原药品批准文号(如有),原批准证明文件有效期(如有),产品来源、规格、更新日期和其他必要的信息。

【解读】56号文重申了药品质量主体责任人为药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人。相应的,原辅包登记人应对其产品质量负责。境内原辅包登记人(及进口注册代理机构)需对登记资料的真实性和完整性负责。

这与146号文中“药品制剂申请人应当对选用原料药、药用辅料和药包材的质量负责”是基本一致的,不同之处在于补充了“或药品上市许可持有人”,填补了可能存在的法律漏洞。

56号文进一步强化了对供应商质量管理体系的审计,显示了监管部门对质量管理体系的重视,将GMP认证理念化、常态化的趋势。


原辅包状态标识


(六)原辅包登记人按照登记资料技术要求在平台登记,获得登记号。其中,原料药在登记前应取得相应生产范围的《药品生产许可证》,并按照原食品药品监管总局《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告》(2016年第80号)要求进行登记;药用辅料和药包材登记按照本公告附件1、附件2的资料要求进行登记。登记资料技术要求根据产业发展和科学技术进步不断完善,由国家药品监督管理局药品审评中心(以下简称药审中心)适时更新公布。


(七)药品制剂注册申请与已登记原辅包进行关联,药品制剂获得批准时,即表明其关联的原辅包通过了技术审评,登记平台标识为“A”;未通过技术审评或尚未与制剂注册进行关联的标识为“I”。

【解读】只提到了“A”(已激活)和“I”(未激活),没有提及“A*”(单独申报且已通过技术审批,但尚未通过与制剂共同审评审批)和“A#”(已批准在上市制剂使用的原辅包发生重大变更,尚未通过与制剂共同审评审批),笔者预测“A*”或将成为历史。

原料药申报资料要求继续执行80号文,药用辅料和药包材按56号文附件1、附件2要求进行登记。由于新的药用辅料申报资料要求比原155号文要简化许多,所以笔者想不妨现在就按照56号文附件改写药用辅料申报资料,在8月15日后直接提交,是不是更省时省力一些?


已有批文的原辅包自动转化政策落地


(八)除国家公布禁止使用、淘汰或者注销的原辅包外,符合以下情形的原辅包由药审中心将相关信息转入登记平台并给予登记号,登记状态标识为“A”:

【解读】明确了历史遗留品种的处理原则。


1.批准证明文件有效期届满日不早于2017年11月27日的原料药。

【解读】即146号文发布(即施行)后,原《药品注册证》到期的原料药自动转为“A”。


2.已受理并完成审评审批的原料药,含省局按照国食药监注〔2013〕38号文审评的原料药技术转让申请;

【解读】即146号文发布(即施行)前已受理,并完成技术审评的原料药,由“A*”变为“A”,包括按照“38号文”技术转让的品种。

“38号文”即原CFDA在2013年2月22日发布的《国家食品药品监督管理局关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》(国食药监注[2013]38号)。其中规定了三种情形下,企业间可以进行便捷的药品技术转让。这一法规是特定时期内的特殊政策,且明确规定各省局受理此类申请的截止日期是2014年底(注射剂等无菌药品)和2016年底(其它类别药品)。笔者当时也亲历了按38号文进行的药品技术转让,但转让前后的对比研究、质量标准升级和厂房设施改造,以及药品审批制度的改革大环境影响下,企业花费成百上千万的投入,最终也就是换来一个非激活状态的原料药登记号,不少企业都中途放弃了。

这次56号文对包括“38号文”途径完成审评审批的原料药直接给予“A”的利好政策,不啻为坚持梦想的制药人打了一针强心剂(几家欢喜几家愁)。


3.已受理并完成审评的药用辅料和药包材;


4.曾获得批准证明文件的药用辅料;

【解读】“曾获得”将极大地扩展原辅包登记平台上已激活状态(“A”)药用辅料的数量,对制剂商是重大利好消息,药用辅料选择的灵活性大大增强。


5.批准证明文件有效期届满日不早于2016年8月10日的药包材

【解读】即134号文发布(即施行)后,已批准的药包材注册证到期的将自动转为“A”。 


已有批文的原辅包自动转化过程中需补交研究资料


转入登记平台的原辅包登记人应按照本公告登记资料要求在登记平台补充提交研究资料,完善登记信息,同时提交资料一致性承诺书(承诺登记平台提交的技术资料与注册批准技术资料一致)。

【解读】众所周知,大部分自动转入登记平台的原辅包都无法满足前文所述的相应申报资料的要求(该补的还是要补的,既省不下,也跑不了)。笔者相信在未来一段时间内,国内原辅包研发指导+注册+技术审评的业务需求将会显著增加。

自动转入登记平台的上述原辅包品种,如因生产工艺发生重大变更或生产场地变更等影响产品质量的重大变更,而无法提交资料一致性承诺书的,还需要按照现行药品注册管理有关规定提交变更/补充申请,经批准后实施。


最大变革:允许原料药单独技术审评


(九)仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药,原料药登记人登记后,可进行单独审评审批,通过审评审批的登记状态标识为“A”,未通过审评审批的标识为“I”。审评审批时限和要求按照现行《药品注册管理办法》等有关规定执行。

【解读】为缓解国内原料药供需矛盾,NMPA这次真的是“拼了”!这无疑将大幅降低原料药产业的准入门槛,造成国内原料药市场重新洗牌,新一轮的原料药企业并购和重组即将来临。

目前NMPA尚未明确原料药如何申请单独审评审批。笔者猜测会不会是这样:申请人之窗《原料药申报登记表》中增加申请单独审评审批的选项,登记人填报时勾选并完成缴费后,CDE启动技术审评?抑或原料药登记公示后,由登记人提出申请并完成缴费后,CDE再启动审评审批?

——期待后续更多的实施细则。


可免于登记的原辅包品种


(十)已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料可不进行登记(名单详见附件3),由药品制剂注册申请人在制剂申报资料中列明产品清单和基本信息。但药审中心在药品制剂注册申请的审评过程中认为有必要的,可要求药品制剂注册申请人补充提供相应技术资料。该类药用辅料品种名单由药审中心适时更新公布。

【解读】部分药用辅料企业从自身利益出发,还是会主动申请登记的。另外“审评过程中认为有必要的”值得寻味,——如果你是制剂申请人,在同等条件下的1个未登记和1个已登记药用辅料中做单选题,相信大家的答案应该是一致的吧。


行政许可及收费情况


(十一)药用辅料、药包材已取消行政许可,平台登记不收取费用。原料药仍为行政许可,平台登记技术审评相关要求按现行规定和标准执行。

【解读】明确取消药用辅料和药包材行政许可,原料药登记免费,技术审评仍需收费,具体收费标准56号文中没有明确。可供参考的只有2015年5月27日发布的《国家食品药品监督管理总局关于发布药品、医疗器械产品注册收费标准的公告(2015年第53号)》,其中国产仿制药注册费为18.36万元、进口仿制药注册费为36.76万元,需技术审评的国产补充申请注册费9.96万元。整体收费水平还是偏高的,笔者相信未来NMPA还会进一步明确原料药技术审评的收费标准。


制剂关联审评中的原辅包发补路径


(十二)药品制剂注册申请关联审评时,原辅包登记平台研究资料不能满足审评需要的,药审中心可以要求药品制剂注册申请人或原辅包登记人进行补充。补充资料的报送途径由药审中心在发补通知中明确。

【解读】56号文还是没有明确原辅包发补通知是发给原辅包登记人,还是制剂注册申请人。也没有对相关规定作进一步的说明。

笔者今年年初了解到的一个案例是:原料药不进行登记、由药品制剂申请人一并提交技术审评的,发补函是发给制剂商的。

我们也期待未来NMPA更进一步完善这方面的规定,在兼顾原辅包企业商业秘密的同时让制剂申请人(持有人)充分知情,行使作为药品主体责任人的权利与义务。


明确规定原料药“A”等同于批件


(十三)原料药标识为“A”的,表明原料药已通过审评审批。原料药登记人可以在登记平台自行打印批准证明文件、质量标准和标签等,用于办理GMP检查、进口通关等。

未进行平台登记而与药品制剂注册申报资料一并提交研究资料的原料药,监管部门在药品制剂批准证明文件中标注原料药相关信息,可用于办理原料药GMP检查、进口通关等。


(十四)原料药生产企业申请GMP检查程序及要求按照现行法律法规有关规定执行,通过药品GMP检查后应在登记平台更新登记信息。

【解读】完善了原辅包登记制度实施后,新报原料药办理GMP认证和进口通关过程中的政策缺失环节,将原辅包登记平台公示的原料药“A”状态视为已取得批准文号。从审评审批周期和风险可控性方面分析,显然原料药登记人申请单独审评审批比等待与其关联的制剂通过技术审评要灵活、便利的多。

笔者推测未来原辅包登记平台的作用还将进一步扩大,可能会逐渐增加GMP检查信息,为我国深化药品审评审批制度改革,将药品GMP认证与药品生产许可合并埋下伏笔。

此外,在第(十三)条中还提及到登记人可在登记平台自行打印质量标准,——这里是否意味着后续原料药注册检验将回归常规,而不是现在的基于风险而进行?后续我们拭目以待吧。


原辅包年报制度与变更


(十五)标识为“A”的原料药发生技术变更的,按照现行药品注册管理有关规定提交变更申请,经批准后实施。原料药的其他变更、药用辅料和药包材的变更应及时在登记平台更新信息,并在每年第一季度提交的上一年年度报告中汇总。


(十六)原辅包发生变更时原辅包登记人应主动开展研究,并及时通知相关药品制剂生产企业(药品上市许可持有人),并及时更新登记资料,并在年报中体现。

药品制剂生产企业(药品上市许可持有人)接到上述通知后应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究,属于影响药品制剂质量的,应报补充申请。


(十七)已上市药品制剂变更原辅包及原辅包供应商的,应按照《已上市化学药品变更研究技术指导原则(一)》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》及生物制品上市后变更研究相关指导原则等要求开展研究,并按照现行药品注册管理有关规定执行。

【解读】NMPA借鉴美欧较为成熟的DMF/CEP制度,再次提及原辅包登记人需提交年报,原辅包年报的具体细节还待后续公告的发布。

强调重视变更,明确指出已上市药品制剂变更原辅包及原辅包供应商的对应指导原则。值得注意的是,药审中心于2008年6月6日颁布的《已上市化学药品变更研究技术指导原则(一)》依然有效,大家不要只顾着2017年140号文而忽视这一经典的变更研究指南。

笔者听说CDE正在修订完善药包材、药用辅料变更的技术指导原则,伴随着eCTD的推进,相信我国未来的变更注册会变得更加科学和便捷。


进口原辅包更换代理机构的路径


(十八)境外原辅包供应商更换登记代理机构的,提交相关文件资料后予以变更。包括:变更原因说明、境外原辅包供应商委托书、公证文书及其中文译本、新代理机构营业执照复印件、境外原辅包供应商解除原代理机构委托关系的文书、公证文书及其中文译本。

【解读】明确代理机构的变更路径,合情、合理。


原辅包的监管


(十九)各省(区、市)药品监督管理局对登记状态标识为“A”的原料药,按照药品进行上市后管理,并开展药品GMP检查。


(二十)各省(区、市)药品监督管理局应加强对本行政区域内药品制剂生产企业(药品上市许可持有人)的监督检查,督促药品制剂生产企业(药品上市许可持有人)履行原料药、药用辅料和药包材的供应商审计责任。

药用辅料和药包材生产企业具有《药品生产许可证》的,继续按原管理要求管理,许可证到期后按本公告要求登记场地信息。


(二十一)各省(区、市)药品监督管理局根据登记信息对药用辅料和药包材供应商加强监督检查和延伸检查。发现药用辅料和药包材生产存在质量问题的,应依法依规及时查处,并要求药品制剂生产企业(药品上市许可持有人)不得使用相关产品,并对已上市产品开展评估和处置。延伸检查应由药品制剂生产企业(药品上市许可持有人)所在地省局组织开展。药用辅料和药包材供应商的日常检查由所在地省局组织开展联合检查。

药用辅料生产现场检查参照《药用辅料生产质量管理规范》(国药监安〔2006〕120号)开展检查,药包材生产现场检查参照《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》(原国家食品药品监督管理局局令第13号)中所附《药包材生产现场考核通则》开展检查。各省(区、市)药品监督管理局可根据监管需要进一步完善相关技术规范和检查标准,促进辅料和药包材质量水平稳步提升。

国家药品监督管理局将根据各省监督检查开展情况和需要,适时修订相关检查标准

【解读】明确了对于原辅包登记品种的监管责任和法规依据,笔者对此了解不深,暂不作解读。




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卷二:药包材篇

卷三:辅料篇